Гипопитуитаризм - причины заболевания

Рост – это один из наиболее важных показателей здоровья ребенка.

Эта статья посвящена гипопитуитаризму – заболеванию эндокринной системы с изолированным дефицитом гормона роста (соматотропный гормон) или множественным дефицитом гормонов, которые вырабатывает гипофиз. Важно знать причины, особенно, генетические механизмы развития заболевания, а также классификацию этой патологии, клиническая картина и ее варианты, диагностика и критерии направления к детскому эндокринологу, и необходимые обследования в рамках наблюдения ребенка с гипопитуитаризмом.

Что такое гипофиз и почему возникает гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм – эндокринная патология, которая характеризуется снижением или полным отсутствием секреции одного (соматотропный или гормон роста) или более гормонов гипофиза.

Гипофиз — это основная железа эндокринной системы, что входит в гипоталамо-гипофизарную систему, контролирующую функционирование периферийных эндокринных желез.

Этот термин от латинского слова hypophysis, что означает «отросток» и имеет следующие синонимические названия как «нижний придаток мозга» или «питуитарная железа».

Эта эндокринная железа расположена в центральной части головного мозга на турецком седле, хорошо защищена подкоркой правого и левого полушарий.

Какие гормоны продуцирует гипофиз

Гормоны выделяет передняя доля – аденогипофиз, задняя доля гипофиза выполняет нейроэндокринную функцию и участвует в стабилизации артериального давления и водно-солевого баланса. Промежуточная доля соединяет эти доли и является проводником сигналов от гипоталамуса.

Нарушения в строении или функционировании гипофиза вызывают патологические изменения в организме, связанные с недостатком продукции гормонов:

соматотропный гормон (СТГ) – влияет на роста всех клеток организма, интеллектуальное и физиологическое развитие, обмен веществ;
тиреотропный гормон (ТТГ) – активирует работу щитовидной железы и продукции ее гормонов, а также фосфолипидов и нуклеиновой кислоты;
адренокортикотропный гормон (АКТГ) – активирует работу гормонов коры надпочечников (кортизола, кортизона и кортикостерона);
гонадотропные гормоны (лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормон ЛГ и ФСГ) – стимуляторы секреции гормонов половыми железами;
пролактин – гормон стимулирующий рост молочных желез, лактацию, регулирующий функцию половых желез (яичников или яичек) и иммунные процессы.

Гипопитуитаризм связан с недостатком продукции соматотропного гормона (изолированная соматотропная недостаточность) и других гормонов гипофиза (пангипопитуитаризм).

Возможно более позднее развитие дефицита других гормонов гипофиза через несколько лет после манифестации изолированной соматотропной недостаточности.

В связи с этим развиваются симптомы, которые характеризуют недостаток действия этих гормонов в организме – гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм (задержка или отсутствие полового созревания), несахарный диабет.

Причины гипопитуитаризма

Выделяют врожденный гипопитуитаризм и приобретенный гипопитуитаризм.

Врожденный гипопитуитаризм может развиваться в результате:

пренатальной и родовой травмы;
внутриутробного поражения структур гипофиза – дефекты развития (гипоплазии или аплазии);
мутациями в генах, контролирующих продукцию СТГ.

Помимо этого, врожденный гипопитуитаризм может являться составной частью врожденных «синдромов дефекта среднего мозга». Наиболее частой патологией в этой группе является септооптическая дисплазия, характеризующаяся агенезией/гипоплазией зрительных нервов, прозрачной перегородки и мозолистого тела, и разной степенью нарушения зрения.

Приобретенный гипопитуитаризм возникает:

после травм головы;
после хирургических вмешательств в связи с повреждением гипофизарной ножки;
появления опухолей гипофизарно-гипоталамической области;
при облучении головы и шеи (при лейкозе, лимфогранулематозе, ретинобластоме);
после проведения химиотерапии;
воспаления (энцефалит и менингит, аутоиммунный гипофизит);
сосудистых патологий — аневризмы сосудов гипофиза, инфаркт гипофиза.

Наследственные формы гипопитуитаризма

Генетическая основа дефицита гормона роста при наличии родственников первой степени родства с той же патологией (с ростом ≤3 стандартных отклонений (SDS)).Они встречаются в 5—30% случаев.

Выделяют наследственный изолированный дефицит гормона роста (ИДГР) или множественный дефект гормонов аденогипофиза (МДГА)

Наследственный изолированный дефицит СТГ ассоциирован с 5 типами различных заболеваний:

Тип 1А и 1В, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу – у каждого из родителей должен присутствовать соответствующий дефектный ген GH — I (грубые мутации или делеции).
Тип II наследуется по аутосомно-доминантному типу – один из родителей болен ИДГР.
Тип III – наследуется как сцепленный с Х – хромосомой и сочетается с гипоглобулинемиями.

Тип 1А протекает значительно тяжелее – отмечается выраженная задержка роста и тяжелый дефицит соматотропного гормона, у детей всегда возникают гипогликемические состояния.

При всех этих формах отмечаются низкие уровни продукции СТГ после проведения проб, для уточнения диагноза проводится молекулярно-генетическое обследование.

Заболевания, с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза связаны с мутациями в генах, кодирующих гипофизарные транскрипционные факторы, участвующие в эмбриогенезе аденогипофиза. К данным генам относятся гены: POU1F1 (PIT-1), PROP-1, LHX-3, LHX-4, HESX-1, Pitx2

Большинство мутаций гена PIT-1, который регулирует развитие гипофиза в периоде эмбрионального развития, обнаруженных на сегодняшний день, имеют рецессивный характер наследования (т.е должны присутствовать у обеих родителей важный фактор – близкородственные браки. При этой генной мутации отмечается дефицит гормона роста и пролактина, с возможным снижением секреции гормонов щитовидной железы.

Ген PROP1 (prophet of Pit1) кодирует одноименный белок, который так же, как и PIT-1, является фактором транскрипции. Дефект данного гена является наиболее часто встречающейся генетической причиной при гипопитуитаризме (соматотропной недостаточности), к которой часто в течение жизни присоединяются гипогонадизм (нарушения полового созревания, чаще в подростковом возрасте) и гипокортицизм у подростков или даже после 20-30 лет жизни. Поэтому детей необходимо наблюдать длительно. Важно помнить, что в 20 % случаев при данной генетической патологии отмечается гиперплазия (увеличение) гипофиза при обследовании МРТ, которая проходит самостоятельно и не требует оперативного вмешательства. В настоящее время подобная МРТ-картина у ребенка любого возраста с дефицитом СТГ/Пролактина/ТТГ является показанием для молекулярной диагностики, в первую очередь, для анализа гена PROP-1.

Ген	Дефицит гормонов	Размеры гипофиза	Сочетанная патология
POU1F1 (PIT-1)	СТГ/пролактин/ ТТГ	Гипоплазия/норма	————
PROP-1	СТГ/пролактин/ТТГ/ЛГ и ФСГ/+(-) АКТГ	Гипоплазия/норма/ гиперплазия	————-
LHX-3	СТГ/пролактин/ТТГ/ЛГ и ФСГ	Гипоплазия/ гиперплазия	Ограниченная ротация шеи, не связанная с патологией позвоночника
LHX-4	СТГ//ТТГ/АКТГ	Гипоплазия	Синдром разрыва гипофизарной ножки, сфеноидальные аномалии
HESX-1	СТГ/пролактин/ ТТГ/ЛГ и ФСГ/ АКТГ	Гипоплазия	Септооптическая дисплазия
Pitx2	СТГ/пролактин/ТТГ/ЛГ и ФСГ/+(-) АКТГ	Гипоплазия	Синдром Ригера

Особенности приобретенных форм болезни

Особенностью приобретенной соматотропной недостаточности, вне зависимости от причин ее возникновения, является тот факт, что она в большинстве случаев сочетается с дефицитом других тропных гормонов (ТТГ, АКТГ, ЛГ и ФСГ), однако «выпадение» гипофизарных гормонов происходит не одновременно, а имеет определенную стадийность.

Вместе с тем секреция СТГ, являясь, по-видимому, наиболее чувствительной к действию повреждающего фактора, страдает в первую очередь. Гораздо реже развивается несахарный диабет (при поражении гипоталамических ядер или повреждении воронки гипофиза).

Врожденный гипопитуитаризм	Приобретенный гипопитуитаризм
*Наследственный* *1. Изолированный дефицит гормона* *Мутации гена ГР (GH1):* Тип IА (делеция гена СТГ): аутосомно-рецессивный Тип IB: аутосомно-рецессивный Тип II: аутосомно-доминантный Тип III: Х-сцепленный рецессивный	*Опухоли гипоталамуса и гипофиза:* краниофарингиома, аденома гипофиза
*Мутации гена рецептора РГ-ГР*	*Опухоли других отделов мозга:* глиома зрительного нерва
*2. Множественный дефицит гормонов аденогипофиза* Мутации гена PIT1 Мутации гена PROP1	*Травмы:* черепно-мозговая травма; хирургическое повреждение ножки гипофиза
*Идиопатический* *дефицит ГР-РГ*	*Инфекции:* вирусный или бактериальный энцефалит и менингит, неспецифический гипофизит
*Дефекты развития* *гипоталамо-гипофизарной* *системы*	*Супраселлярные арахноидальные кисты,* *гидроцефалия, синдром «пустого турецкого седла»*
	*Сосудистая патология:* аневризмы сосудов гипофиза; инфаркт гипофиза
	*Облучение головы и области* *шеи:* лейкемия, ретинобластома, другие опухоли головы и шеи общее облучение всего тела (например, пересадка костного мозга)
	*Токсическое воздействие химиотерапии*
	*Инфильтративные болезни:* гистиоцитоз, саркоидоз