ДЕТСКИЙ ЭНДОКРИНОЛОГ

Микропения — это аномальное уменьшение длины полового члена на более чем 2,5 SD (сигмальных отклонения) меньше средних показателей у здоровых мальчиков определенного возраста.

Эта патология во взрослом возрасте может вызывать затруднение для полноценной половой жизни.

Нарушение формирования полового члена у мальчиков может быть обусловлено структурными или гормональными нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе во внутриутробном периоде. Микропенис обычно распознается вскоре после рождения.

Нормальный размер полового члена у новорожденных 3,9 + (-)0,9 см (1 сигмальное отклонение).

При этом если рассчитать 2,5 SD, то получается 0,9Х2,5 =2,25 см, следовательно 3,9 — 2,25 = 1,65.

В период новорожденности половой член менее 1,65 см будет считаться микропенисом.

Развитие половой системы мальчика во внутриутробном периоде

Формирование полового тракта во внутриутробном периоде определяется взаимодействием трех групп факторов:

• генетического механизма;
• внутренних эпигенетических факторов (ферментные системы, гормоны);
• внешних эпигенетических факторов, отражающих влияние внешней среды.

Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox).

Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis-Determining Factor). TDF обуславливает дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желез (одинаковых для мальчиков и девочек).

Поэтому до 6-й недели эмбриональной жизни зародыш морфологически одинаков как для женского, так и для мужского пола.

На 6–7 неделе появляются половой бугорок, уретральная щель, ограниченная уретральными и лабиоскротальными складками.

Критическая стадия развития индифферентных гонад — 8-я неделя внутриутробного развития.

Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также генов Sox гонадные валики развиваются как тестикулы из мозгового слоя зародыша. Элементами развивающихся тестикул являются сперматогонии и мезенхимальная ткань. Из клеток мезенхимы у эмбрионов мужского пола образуются клетки Лейдига, которые секретируют тестостерон с 9-й недели под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного).

Высокая гормональная активность фетальных яичек необходима для дальнейшего формирования полового тракта у плода мужского пола.

Наружные половые органы формируются с 12-й по 20-ю неделю внутри­утробного периода. Основой развития наружных половых органов плодов обоего пола являются половой бугорок, лабиоскротальные валики и урогенитальный синус.

Нисхождение яичек из брюшной полости начинается с 3-го месяца эмбриональной жизни, а к 8–9 месяцу тестикулы опускаются в мошонку. Их опускание обусловлено как механическими факторами (внутрибрюшное давление, атрофия и укорочение пахового тяжа, неравномерный рост структур, участвующих в этом процессе), так и гормональными (влияние плацентарных гонадотропинов, андрогенов фетальных яичек, гонадотропных гормонов гипофиза плода). Нисхождение яичек совпадает с их максимальной андрогенной активностью

Дифференцировка полового тракта происходит в период раннего эмбриогенеза, предопределяется генетическими факторами и обусловливается гормональной функцией фетальных гонад. Недостаточная гормональная активность гипоталамус — гипофиз — половые железы вызывает недостаточное развитие наружных и внутренних половых органов, в том числе и микропению.

Регуляция формирования и функционирования половой системы ребенка

Условно можно выделить три основных уровня гормональной регуляции:

• центральный — кора головного мозга, подкорковые образования, ядра гипоталамуса, эпифиз, аденогипофиз;
• периферический — половые железы, надпочечники и секретируемые ими гормоны и их метаболиты;
• тканевый — специфические рецепторы в органах-мишенях, с которыми взаимодействуют половые гормоны и их активные метаболиты.

Изменения на любом из этих уровней может изменить правильное формирование и/или рост и дифференцировку половой системы мальчика.

Непосредственно в регуляции половой системы принимают участие три тропных гормона гипофиза: ЛГ (лютеинизирующий гормон), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон)и пролактин (ПРЛ). Другие гипофизарные гормоны — тиреотропный (ТТГ), соматотропный (СТГ), адренокортикотропный (АКТГ) — также влияют на стероидпродуцирующие клетки гонад.

Половая или репродуктивная система функционирует на протяжении всего развития ребенка, начиная с внутриутробного периода.

В процессе становления половой функции у ребенка можно выделить 4 основных «критических» периода:

• внутриутробный (фетальный);
• период новорожденности;
• препубертатный;
• пубертатный.

Максимальная концентрация тестостерона в крови плода мужского пола, свойственная взрослым мужчинам, выявляется между 10-й и 18-й неделями внутриутробного развития. Это обусловлено прежде всего участием тестостерона и его активного метаболита 5α-дигидротестостерона в формировании внутренних и наружных гениталий мальчика. Рост генитального бугорка продолжается в течение всего пренатального периода.

Причины синдрома микопении

Формирование наружных гениталий у мальчиков в эмбриональный период требует значительного количества андрогенных гормонов. Снижение биосинтеза тестостерона в эмбриональном тестикуле или дефект активности его ферментов (5a-редуктазной активности) нарушает маскулинизацию наружных половых органов вплоть до формирования ложного мужского гермафродитизма, а также влияет на размер наружных гениталий и формирование у ребенка микропениса.

Микропения является симптомом многих врожденных эндокринных аномалий, протекающих с гипер- или гипогонадотропным гипогонадизмом — недостаточной продукцией тестостерона и/или гормонов, активирующих его продуцирование (ЛГ и ФСГ).

Причинами синдрома микропении могут быть:

Вид	Причина	Проявления
Изолированный микропенис	Неполная резистентность (нечувствительность тканей) к половым гормонам, особенно во внутриутробном периоде, отрицательные воздействия на плод	Возможно сочетание с гипоплазией пещеристых тел
Микропенис при гипогонадизме (нарушения продукции гормонов: тестостерона, ЛГ и ФСГ)	При нарушениях функционирования аденогипофиза, тканей яичек, сочетание первичного и вторичного гипогонадизма	Микропенис + специфические симптомы заболеваний
Идиопатический микропенис	Причина в большинстве случаев неизвестна. Может быть связана с приемом мамой во время беременности лекарственных средств	Возможно сочетание с гипоплазией пещеристых тел

Важнейшим этапом полового развития ребенка является пубертат. В этот период происходит сложная многоэтапная перестройка гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений. По мере увеличения тестикул увеличиваются размеры пениса: вначале длина, а затем его диаметр.

Отсутствие роста пениса и яичек по мере взросления ребенка, у мальчиков в среднем в 12-14 лет — причина обратиться к урологу и детскому эндокринологу.

Но при этом есть еще и другие причины отсутствия роста пениса у мальчиков — функциональная задержка роста и пубертата, тяжелые соматические и инфекционные заболевания. Эти причины связаны с обратимыми изменениями пульсационного физиологического ритма работы гипофиз — гипоталамус — половые железы, которые постепенно нормализуются.

Важным фактором микропении и гипогонадизма считается ожирение или недостаточность питания, они имеют разные механизмы, но при нормализации веса — отмечается нормализация работы гормональной системы гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений и их воздействия на гонады.

Также отмечается ложный гипогенитализм — нависающая над лобком кожно-жировая складка и складка жира в паховых областях создают впечатление недоразвития полового члена и мошонки.

Клиника микропении

Диагноз микропенис ставится на основании правильно измеренной длины пениса.

Если длина вытянутого полового члена меньше на 2,5 стандартных отклонения, чем у среднестатистического пациента с нормальными внутренними и внешними мужскими половыми органами, ставится диагноз микропении.

Также выделяют индивидуальные варианты полового созревания, которое включает и рост полового члена в длину.

Но при этом в случае позднего и/или медленного полового созревания у мальчиков требуется постоянное наблюдение детского уролога-андролога и детского эндокринолога.

Мошонка в некоторых случаях может быть недоразвита. Яички находятся в мошонке, но функция их может быть снижена. У некоторых пациентов нарушается опускание яичек (крипторхизм).

Объем яичек часто бывает ниже нормальных значений.

Микропения является симптомом многих врожденных эндокринных аномалий, протекающих с гипер- или гипогонадотропным гипогонадизмом.

Синдром Кляйнфельтера — патология половой хромосомы, проявляется наличием как минимум одной лишней X хромосомы (47ХХУ) или мозаичным кариотипом. До пубертатного возраста у мальчиков могут обнаруживаться крипторхизм и маленькие размеры полового члена. В пубертатном периоде характерна гинекомастия, высокорослость, евнухоидные пропорции тела. Размер тестикул остается допубертатным, консистенция их плотная. Данный синдром характеризуется кариотипом 47XXY, гипергонадотропным гипогонадизмом (гипоплазия яичек и микропения), бесплодием, сниженным количеством волос на теле, гинекомастией, снижением интеллекта, деформацией костей и высоким ростом. Показано кариотипирование.

ХХ-мужчины — половой член и мошонка сформированы по мужскому типу, однако половой член может быть укорочен, встречается гипоспадия. Внутренние половые органы соответствуют мужскому полу. Тестикулы в пубертатном возрасте остаются небольшого размера, плотные, как у пациентов с синдромом Кляйнфельтера. Взрослые ХХ-мужчины способны к половой жизни, но они бесплодны. Содержание ЛГ и ФСГ повышено.

Синдром Нуан — связан с мутациями в гене PTPN11 (12q24.1) или мутации в SOS гене (2р22-р21). Он проявляется крипторхизмом, микропенисом и гипоплазией мошонки. Помимо этого у части больных в пубертатном возрасте формируется клиника евнухоидизма. Нередко при этом синдроме выявляются крыловидные складки на шее, треугольное лицо, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп, птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца, умственная отсталость. Низкий уровень тестостерона в крови сочетается с повышением уровней ЛГ и ФСГ.

Синдром анорхизма — это внутри­утробное, генетически детерминированное поражение гонад (мутации гена INSL на 19р). При рождении наружные половые органы сформированы правильно, но в некоторых случаях встречается микропенис и уменьшение мошонки. Яички отсутствуют. Экстрагенитальные признаки гипогонадизма формируются после 12–14 лет. Половое созревание в пубертатном периоде отсутствует. Наблюдается инволюция вторичных половых признаков, ожирение и евнухоидизм. В крови низкий уровень тестостерона, но высокое содержание ЛГ и ФСГ. Проба с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) отрицательная.

Дисгенезия гонад — количественные и структурные хромосомные аберрации, не исключена генная мутация. Неправильное строение наружных половых органов выявляется при рождении ребенка. Клиническая симптоматика: больной имеет дисгенетичное яичко, производные парамезонефральных (влагалище, матку, маточные трубы) протоков и мезонефральных (придаток яичка) протоков.

Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм — снижена секреция ЛГ и ФСГ в отдельности или оба гормона одновременно. Наследуется аутосомно-рецессивно. При рождении у мальчика отмечается недоразвитие мошонки, одно- или двусторонний крипторхизм с паховой дистопией гипоплазированных яичек, микропенис. До пубертата формируются евнухоидизм, отсутствие полового созревания, высокий рост, ожирение, гинекомастия. Снижены уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона в крови.

Синдром Каллмана — это генетически разнородная наследственная болезнь, проявляющаяся гипофизарным гипогонадизмом в сочетании с аносмией (нарушением обоняния). Микропенис встречается при грубом дефекте секреции ЛГ-РГ-гормонов. В некоторых случаях могут присутствовать другие аномалии развития, которые включают почечный агенез, заячью губу и/или волчье небо, селективный агенез зубов и двуручную синкинезию.

Синдром Прадера — Вилли — нейрогенетическое мультисистемное заболевание, развивается вследствие повреждения критического района хромосомы 15 (сегмента q11.2-q13). В течении заболевания можно выделить две фазы: 1) первая — свойственна детям 12–18 месяцев жизни. Она характеризуется выраженной мышечной гипотонией, снижением рефлексов Моро, сосательного и глотательного, что затрудняет кормление ребенка; 2) вторая — наступает позже, через несколько недель или месяцев. Проявляется полифагией, постоянным чувством голода, приводящим к развитию ожирения, причем отложение жира наблюдается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей. Мышечная гипотония постепенно уменьшается и к школьному возрасту почти полностью исчезает. Стопы и кисти больных диспропорционально маленькие — акромикрия. Встречаются и другие аномалии: 1) высокий, узкий лоб; 2) миндалевидный разрез глазных щелей с тонкими, опущенными веками; 3) кожа и волосы светлее, чем у всех других членов семьи; 4) гипопигментация радужки; 5) задержка моторного развития; 6) микродонтия, гипоплазия хрящей ушных раковин, сколиоз, глаукома. Отмечается гипогонадизм (гипоплазия полового члена и мошонки, крипторхизм). Рост больных нередко снижен.

Синдром Барде–Бидля — генетическая патология, связанная с цилиопатией. Заболевание характеризуется ожирением, микрогенитализмом и крипторхизмом, олигофренией, полидактилией, поликистозом почек, спастической параплегией, пигментной ретинопатией. Уровень ЛГ и ФСГ низкий.

Гиперпролактинемический гипогонадизм — ингибируется секреция гонадолиберина и уменьшается частота и амплитуда пульсовой секреции ЛГ, снижается уровень тестостерона в сыворотке крови. У мальчиков в препубертатном периоде развиваются евнухоидные пропорции тела: относительно длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса нижних конечностей, отложение жира в области сосков, живота, у гребешков подвздошных костей, мышцы дряблые, слабые, голос высокий детский. Тестикулы и пенис могут быть умеренно гипоплазированы. В пубертатном периоде могут отсутствовать вторичные половые признаки. Половое влечение и фертильность снижены.

Неполная форма (синдром Рейфей­нштейна) — строение наружных гениталий отражает различную степень дефицита андрогенов в период внутриутробного развития. У детей при этой форме выявляется гипоспадия высокой степени с разделенной мошонкой, микропенис, тестикулы находятся в расщепленной мошонке или в паховом канале. При гистологическом исследовании количество клеток Лейдига увеличено, сперматогенез нарушен. Уровень ЛГ и тестостерона повышен.

Гипоплазия и агенезия клеток Лейдига — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором нарушаются дифференцировка клеток Лейдига и синтез тестостерона. При рождении наружные гениталии сформированы правильно. Яички уменьшены, возможен крипторхизм. В пубертатном возрасте формируется клиника евнухоидизма с ожирением, недоразвитием наружных половых органов, отсутствием полового оволосения. Уровень ЛГ высокий, снижена концентрация тестостерона и ДГТ, проба с ХГЧ отрицательная. Уровень ФСГ в детстве нормальный, в пубертате снижен.

Дефект 17 — редуктазы — изолированное нарушение синтеза тестостерон (андростен­дион не превращается в тестостерон). Клиническая симптоматика у больных мужского пола включает проявление недостаточности тестостерона в пренатальном (гипоспадия), а в дальнейшем в пубертатном и постпубертатном периодах симптомы гипогонадизма. Однако андростендион может беспрепятственно превращаться в эстрогены. В пубертатном периоде может развиться гинекомастия.

Врожденная дисфункция коры надпочечников — различные формы вызывают дефицита ферментов вызывают неправильное строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек прогрессируют симптомы вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов происходит ускорение костного возраста, что обусловливает конечную низкорослость.

Микропенис иногда является симптомом врожденного дефицита гормона роста или врожденного гипопитуитаризма.

В некоторых случаях причину микропении установить не удается. У таких пациентов не выявляется эндокринной дисфункции.

При функциональной задержке полового развития, когда наружные половые органы имеют допубертатный вид, у подростков, как правило, отсутствуют другие признаки полового развития:

• мутация голоса;
• оволосение на лице;
• гипертрофия плечевого пояса;
• активность потовых и сальных желез;
• наблюдается отставание в росте.

Базальная концентрация гонадотропных и половых гормонов соответствует допубертатным значениям. Помогают в диагностике функциональные пробы с ЛР-РГ. В ответ на введение последнего увеличивается выброс ЛГ. Костный возраст у таких подростков отстает от паспортного на 2–3 года.

О ложной микропении (скрытом половом члене) говорят в том случае, когда половой член нормального размера, правильно сформирован, имеет хорошо развитые кавернозные тела и головку, но скрыт окружающими тканями. Такая картина наблюдается при ожирении — половой член скрыт в избыточной подкожно-жировой клетчатке, но хорошо выводится из нее. В пубертатном периоде у некоторых подростков выявляется гормональная дисфункция.

Диагностика

Определяют размеры полового члена и яичек, стадии полового созревания.

Возраст	Размер в норме и SD	— 2,5 SD (минимальный размер)
Доношенные новорожденные	3,5 (0.4) см	2,5 см
6-12 месяцев	4.3 (0,8) см	2,3 см
1-3 года	4,7 (0,8) см	2,6 (в год) — 2, 9 (в 2 года)
3-5 лет	5,5 (0,9) см	3,3 (в 3 года) — 3,5 (в 4 года)
5-6 лет	6,0 (0,9) см	3,8 см
6 — 7 лет	6,1 (0,9) см	3,9 см
7 — 8 лет	6,2 (1,0) см	3,7 см
8 — 9 лет	6,3 (1,0) см	3,8 см
9 — 10 лет	6,3 (1,0) см	3,8 см
10 — 11 лет	6,4 (1,1) см	3,7 см
11 — 13 лет	6,5 (1,3) см	3,4 см
13 — 15 лет	7,0 (1,2) см	4,0 см
15 — 16 лет	9,0 (1,6) см	5,0 см
16 — 18 лет	10, 0 (1,7) см	5,7 см
взрослые	13,3 (1,6) см	9,3 см
		аномальное уменьшение длины полового члена на более чем 2,5 SD (сигмальных отклонения) меньше средних показателей у здоровых мальчиков — микропения

С целью дифференциальной диагностики проводят исследования:

• кариотипа;
• молекулярно-генетические;
• УЗИ органов малого таза;
• компьютерную и магнитно-резонансную томографию черепа;
• костного возраста;
• офтальмологические;
• гормональные (тестостерон, ЛГ и ФСГ, но при этом нужно учитывать индивидуальные пульсовые режими продукции этих гормонов, поэтому требуется как минимум двукратное их определение, перерасчет свободного тестостерона, наблюдение в динамике);
• функциональные пробы с ЛГ-РГ, с ХГЧ.